動物的選擇
可以用于PTSD研究的實驗動物有嚙齒類動物、兔子、豬等，而以大小鼠為代表的嚙齒類動物在PTSD研究中被使用的最多。由于PTSD在病因和癥狀上和抑郁癥的重合性，許多PTSD的關(guān)鍵癥狀都已經(jīng)在嚙齒類動物身上實現(xiàn)了重現(xiàn)，而曠場、高架十字迷宮、強迫游泳等實驗的開發(fā)也為嚙齒類動物焦慮、抑郁、社交回避等PTSD癥狀的檢測提供了可能。
與豬等大型哺乳動物相比，嚙齒類動物易于處理、繁殖速度快、壽命短等特點提高了實驗的效率。嚙齒類動物有更發(fā)達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與人類有更高的遺傳相似性; 且被認(rèn)為與PTSD的發(fā)生密切相關(guān)的恐懼和焦慮的神經(jīng)回路在整個進(jìn)化過程中高度保守，有利于人類通過研究嚙齒類動物進(jìn)行PTSD分子生物學(xué)研究。
造模方法
01
單程長時刺激模型（single prolonged stress，SPS）
SPS模型是第一個能夠模擬人類 PTSD 患者下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal gland，HPA） 軸改變的模型。
造模方法：將動物束縛2h，隨后動物在24℃左右的水中進(jìn)行20min的強迫游泳，休息15min后，用乙醚蒸汽麻醉直至其失去意識，最后將動物放置在安靜的環(huán)境下7～14d。
優(yōu)缺點：SPS模型是第一個可以模擬PTSD患者海馬和內(nèi)側(cè)前額皮層中HPA軸的激活以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)活性降低的動物模型，其在多個實驗室取得結(jié)果的一致性為我們研究PTSD提供了一種標(biāo)準(zhǔn)的程序，但其局限性在于缺乏創(chuàng)傷相關(guān)線索和性別差異的數(shù)據(jù)。
02
足底電擊模型（foot-shock，F(xiàn)S）
FS是一種能影響身體和情緒的復(fù)雜應(yīng)激源。該模型誘導(dǎo)的行為能夠滿足PTSD動物模型的表面效度，例如持續(xù)的恐懼反應(yīng)，情緒淡漠、社交回避、高覺醒、持續(xù)的睡眠障礙、認(rèn)知障礙和腎上腺皮質(zhì)功能減退等癥狀。
造模方法：將受試動物放入電擊箱中，通過尾巴或者腳給予不可避免的電擊，電擊強度一般為（1.0～3.0mA），時間一般為（2～20 s） 。
注意事項：足底電擊是一種富含厭惡情感刺激的物理創(chuàng)傷事件，用于PTSD模型制備時，動物重新暴露于環(huán)境或者聲音等中性刺激時會引起典型的PTSD樣癥狀，包括持續(xù)的回避和僵立、焦慮、夸張的驚嚇反應(yīng)和睡眠異常，滿足PTSD動物模型的表面效度。
優(yōu)缺點：電擊模型制備能很好地滿足動物模型制備的表面效度，可用于探究不同類型PTSD癥狀的發(fā)生機制及探究新的治療靶點，且電擊作為創(chuàng)傷源簡單、易操作且可控性強，缺點在于電擊并不是制備PTSD模型的特異性方法，且不同實驗室之間使用的電擊條件沒有形成統(tǒng)一化的標(biāo)準(zhǔn)。
03
水下創(chuàng)傷模型（underwater trauma，UWT）
UWT模型是一種動物短暫暴露于高強度壓力的模型。
造模方法1：將大鼠放入撤去平臺的水迷宮中游泳1min，隨后，用金屬網(wǎng)將大鼠從水中撈起使之不能隨意游動。
水下創(chuàng)傷不同于強迫游泳，該模型模擬了生活中“溺水”這一應(yīng)激源的創(chuàng)傷性事件。
造模方法2：大鼠連續(xù)四天強制在水迷宮中游泳5min，在第四次游泳后用專用金屬網(wǎng)（20cm×10cm×15cm） 將它們浸入水中 45s。
UWT模型優(yōu)勢：UWT可以在不損害任何組織的情況下對其空間記憶以及海馬突觸可塑性造成損傷，并產(chǎn)生焦慮樣行為。
04
社交挫?。⊿ocial defeat，SD）
研究發(fā)現(xiàn)長期社交失敗的小鼠通過其社會互動水平可被分為“敏感性”或“彈性”。敏感性動物會表現(xiàn)出長期的社會回避、焦慮等類似抑郁的癥狀行為，而彈性動物則不會表現(xiàn)出明顯的社會回避或其他抑郁癥狀，只有焦慮狀態(tài)的增加。
造模方法：首先篩選出有攻擊性的雄性大鼠做為居住者，每次將受試動物作為入侵者放入居住者的籠子中5～10min，然后剩余時間用隔板將兩者分開，避免身體接觸，但保持其他感官刺激，重復(fù)這個過程幾天，這種類型的社會心理壓力應(yīng)激會產(chǎn)生一系列的類PTSD樣表現(xiàn)，包括社交回避及焦慮等典型特征。
優(yōu)缺點：SD模型現(xiàn)在的應(yīng)用比較局限，主要用于研究與欺凌相關(guān)以及青少年壓力的實驗動物行為變化，較SPS模型動物更常應(yīng)用于抑郁癥以及應(yīng)對壓力時個體差異的研究。
05
社會隔離模型（social isolation，SI）
SI也稱社交孤立，將擬建模鼠單獨飼養(yǎng)3～4周，失去與同齡鼠社交接觸的機會，造成行為、生理上的功能失調(diào)以及分子機制的改變。
優(yōu)點：SI模型可以很好的模擬PTSD患者對應(yīng)激事件的回避行為（表現(xiàn)為恐懼反應(yīng)增強）和恐懼記憶消退的障礙。
06
不可預(yù)計性應(yīng)激模型 （unpredictable variable stress/chronic unpredictable stress，UVS）
UVS模型最初用于構(gòu)建抑郁模型，但由于其能夠產(chǎn)生PTSD相關(guān)行為表現(xiàn)并且對 SSRIs類藥物和氯胺酮保持長期敏感性，具有良好的表面效度和預(yù)測效度，因此也作為PTSD的動物模型來進(jìn)行研究。
該模型通過使用數(shù)種不同的應(yīng)激源，從而引起擬建模鼠行為及生理異常。應(yīng)激源主要有: 墊料潮濕、無墊料、籠子傾斜、居住擁擠、懸尾、束縛應(yīng)激、食物或者水的剝奪、天敵氣味應(yīng)激、熱刺激、不可逃避電擊、劇烈的聲刺激或光刺激、社交應(yīng)激、強迫游泳和晝夜顛倒等。每天隨機地接受其中幾種應(yīng)激源的刺激，持續(xù)1～8周時間。
UVS模型用途：可以誘導(dǎo)動物產(chǎn)生除特定線索性回避外的大多數(shù)PTSD相關(guān)行為。有研究表明該模型可使恐懼環(huán)路異常（杏仁核及其亞群的c-Fos水平較高），且易感和非易感的大鼠在海馬和皮質(zhì)功能活性方面也存在差異。該模型也能夠誘導(dǎo) HPA 軸相應(yīng)后續(xù)應(yīng)激或地塞米松的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。